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January 22, 2009 Vol. 360 No. 4

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シトクロム P450 多型とクロピドグレルに対する反応
Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel

J.L. Mega and Others

背景

クロピドグレルが抗血小板作用を発揮するためには,シトクロム P450(cytochrome P-450:CYP)酵素により活性代謝物に変換される必要がある.CYP 酵素をコードする遺伝子は多型であり,機能の低下をもたらす対立遺伝子が共通してみられる.

方 法

健常被験者 162 例を対象に,CYP 遺伝子の機能に関わる変異,活性代謝物の血漿濃度,クロピドグレルによる血小板凝集阻害作用の関連について検討した.さらに,プラスグレルを用いた血小板凝集阻害作用の最適化による治療成績評価―心筋梗塞患者における血栓溶解療法に関する試験(Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction:TRITON-TIMI)38 でクロピドグレル投与を受けた急性冠症候群患者 1,477 例から成る別のコホート集団を対象に,これらの遺伝子変異と心血管転帰との関連について検討した.

結 果

クロピドグレルを投与した健常被験者のうち,CYP2C19 機能低下対立遺伝子を 1 個以上保有する例(試験集団の約 30%)では,非保有者に比べて血漿のクロピドグレル活性代謝物の 32.4%の相対的低下がみられた(P<0.001).また,保有者ではクロピドグレルによる最大血小板凝集の絶対的低下もみられ,非保有者に比べ 9 パーセントポイント低かった(P<0.001).TRITON-TIMI 38 でクロピドグレル投与を受けた患者では,保有例は非保有例に比べて心血管系の原因による死亡リスク,心筋梗塞,脳卒中の複合有効性主要転帰が相対的に 53%上昇し(12.1% 対 8.0%,保有者のハザード比 1.53,95%信頼区間 [CI] 1.07~2.19,P=0.01),ステント血栓症のリスクは 3 倍上昇した(2.6% 対 0.8%,ハザード比 3.09,95% CI 1.19~8.00,P=0.02).

結 論

クロピドグレル投与を受けた被験者のうち,CYP2C19 機能低下対立遺伝子の保有者では,非保有者に比べて,クロピドグレルの活性代謝物濃度が有意に低下し,血小板凝集阻害作用が抑制され,ステント血栓症などの主要な心血管有害事象の発生率が高かった.

本論文(10.1056/NEJMoa0809171)は,2008 年 12 月 22 日に NEJM.org で発表された.

英文アブストラクト ( N Engl J Med 2009; 360 : 354 - 62. )