パプアニューギニアのような国では，複数の原虫種による深刻な感染が年間を通してみられるため，マラリアの管理は困難である．

2005 年 4 月～2007 年 7 月，熱帯熱マラリアまたは三日熱マラリアに罹患した 0.5～5 歳のパプアニューギニアの小児を対象とし，従来のクロロキン＋スルファドキシン＋ピリメタミン療法と，アーテスネート＋スルファドキシン＋ピリメタミン療法，ジヒドロアルテミシニン（dihydroartemisinin）＋ピペラキン（piperaquine）療法，アーテメーター（artemether）＋ルメファントリン（lumefantrine）療法の 4 つの療法に関する無作為化非盲検並行群間比較試験を実施した．主要エンドポイントは，ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）を用いて寄生虫 DNA における多型遺伝子座の遺伝子型を決定し，それにより同定された再感染を補正したあとの，熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）に対する治療開始後 42 日目の適切な臨床的・寄生虫学的奏効率とした．副次的エンドポイントは，PCR を用いた遺伝子型決定による補正を行わない三日熱マラリア原虫（P. vivax）に対する 42 日目の適切な臨床的・寄生虫学的奏効率とした．

発熱がみられる小児 2,802 例にスクリーニングを実施したところ，482 例に熱帯熱マラリア，195 例に三日熱マラリアが認められた．P. falciparum に対する適切な臨床的・寄生虫学的奏効率がもっとも高かったのは，アーテメーター＋ルメファントリン療法群（95.2%）であり，クロロキン＋スルファドキシン＋ピリメタミン療法群で 81.5%（P＝0.003），アーテスネート＋スルファドキシン＋ピリメタミン療法群で 85.4%（P＝0.02），ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン療法群で 88.0%（P＝0.06）であった．P. vivax に対する適切な臨床的・寄生虫学的奏効率は，ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン療法群（69.4%）でほかの 3 群の 2 倍以上高かった．in vitro において，局所の P. falciparum 分離株の増殖を 50%抑制したクロロキンとピペラキンの濃度に，有意な相関がみられた（P＜0.001）．発疹の発現率は，アーテスネート＋スルファドキシン＋ピリメタミン療法群とジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン療法群で，クロロキン＋スルファドキシン＋ピリメタミン療法群より高かった（両群の比較について P＝0.004）．

P. falciparum に対してはアーテメーター＋ルメファントリン療法，P. vivax に対してはジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン療法がもっとも有効なレジメンであった．ジヒドロアルテミシニン＋ピペラキン療法群では，P. falciparum に対する治療失敗率が比較的高かったが，これはクロロキン・ピペラキン間の交差耐性を反映している可能性がある．（Australian New Zealand Clinical Trials Registry 番号：ACTRN12605000550606）