禿頭，変形性脊椎症，非高血圧性の虚血性脳小血管障害を特徴とする，皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体劣性遺伝性脳動脈症（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy：CARASIL）の原因遺伝子は明らかにされていない．

CARASIL の 5 家族を対象として，連鎖解析，連鎖領域の精密マッピング，候補遺伝子の塩基配列解析を行った．また，野生型遺伝子と変異型遺伝子の遺伝子産物の機能解析，形質転換成長因子 β（TGF-β）ファミリーメンバーによるシグナル伝達の評価を行い，CARASIL 患者 2 例の大脳小動脈において関連遺伝子，蛋白の発現を検討した．

CARASIL の原因遺伝子は染色体 10q 上の 2.4 Mb の領域に連鎖していた．この領域には HtrA セリンプロテアーゼ 1（HTRA1）遺伝子が含まれる．HTRA1 は，TGF-β ファミリーメンバーによるシグナル伝達を抑制する機能をもつセリンプロテアーゼである．CARASIL 患者の HTRA1 の塩基配列解析で，2 つのナンセンス変異と 2 つのミスセンス変異を見出した．このうち，ミスセンス変異と 1 つのナンセンス変異型の HTRA1 では，プロテアーゼ活性が低下し，TGF-β ファミリーによるシグナル伝達を抑制できなかった．もう 1 つのナンセンス変異では，ナンセンス変異依存メッセンジャー RNA 分解機構により，HTRA1 蛋白は減少した．患者の脳小動脈の免疫組織化学的解析から，肥厚した内膜では，エキストラドメイン A 領域を含むフィブロネクチンとバーシカンが，中膜では TGF-β1 が発現亢進していた．

CARASIL は HTRA1 遺伝子の変異と関連している．今回の結果は，TGF-β ファミリーによるシグナル伝達の抑制障害と，虚血性脳小血管障害，禿頭，変形性脊椎症との関連を示す．