ワルデンシュトレームマクログロブリン血症では，MYD88^L265P 変異と CXCR4^WHIM 変異が高頻度に認められる．MYD88^L265P は，イブルチニブ（ibrutinib）の標的であるブルトン型チロシンキナーゼを介して腫瘍細胞増殖を引き起こす．CXCR4^WHIM 変異は，in vitro でイブルチニブに対する耐性を付与する．

1 種類以上の治療を受けたことがある症候性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者 63 例を対象に，イブルチニブの前向き試験を行った．MYD88 変異と CXCR4 変異が転帰に及ぼす影響についても検討した．イブルチニブ 420 mg/日の経口投与を，病勢進行または忍容できない毒性が発現するまで行った．

イブルチニブ投与後，血清 IgM の中央値は，3,520 mg/dL から 880 mg/dL に減少し，ヘモグロビンの中央値は，10.5 g/dL から 13.8 g/dL に上昇し，骨髄病変は 60%から 25%に減少した（すべての比較において P＜0.01）．軽度奏効（minor response）以上に達するまでの期間の中央値は 4 週であった．全奏効率は 90.5%，大奏効（major response）率は 73.0%で，いずれも MYD88^L265PCXCR4^WT（WT は野生型を示す）の患者で最高であり（全奏効率 100%，大奏効率91.2%），次いで MYD88^L265PCXCR4^WHIM の患者（それぞれ 85.7%，61.9%），MYD88^WTCXCR4^WT の患者（71.4%，28.6%）であった．2 年の時点での推定無増悪生存率は 69.1%，推定全生存率は 95.2%であった．治療に関連するグレード 2 以上の毒性として，好中球減少症（22%）と血小板減少症（14%）がみられ，これらは複数の治療歴のある例で頻度が高く，そのほか治療後出血（3%），魚油サプリメント摂取に関連する鼻出血（3%），不整脈の既往歴に関連する心房細動（5%）などがあった．

治療歴のあるワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者において，イブルチニブは，活性が高く，持続的な奏効に関連し，安全であった．MYD88 と CXCR4 の変異状況は，イブルチニブに対する反応に影響を及ぼした．（Pharmacyclics 社ほかから研究助成を受けた．ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT01614821）