頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症（CCCA）は，アフリカ系女性でもっとも頻度が高い，瘢痕化を伴う脱毛症の一型である．この疾患は，常染色体優性遺伝を示唆する形式で家系内の女性に発症するケースがときおり観察されており，多くの場合，頭皮への負担が大きい髪型にしたあとに臨床的に発症する．われわれは，CCCA の遺伝的基盤が存在するかどうか，もし存在するならばどのようなものかを検討することを試みた．

脱毛症の女性の 1 群（発見セット）でエクソーム解析を行い，その結果を公共リポジトリにおける結果と比較し，候補遺伝子を同定する目的で他の選別基準を適用した．その後，疾患関連 DNA 変異体を同定する目的で直接配列決定を行い，病因の可能性がある変異の帰結を評価する目的で RNA 配列決定，蛋白質モデリング，免疫蛍光染色法，イムノブロット法，酵素測定を行った．発見セットで得られたデータを確認するために，CCCA を有する女性から成る再現セットを用いた．

16 例を含む発見セットでは，5 例（31%）の PADI3 において，1 つのスプライス部位変異と 3 つのヘテロ接合性ミスセンス変異を同定した．（この疾患の概算有病率は最大 5.6%である．） PADI3 は，毛幹形成に不可欠な他の蛋白を翻訳後修飾する酵素，ペプチジルアルギニンデイミナーゼタイプ 3（PADI3）をコードする．PADI3 における 3 つの CCCA 関連ミスセンス変異すべてが，高度に保存された残基に影響を与え，病原性を有すると予測され，蛋白質モデリングでは，これらによって蛋白質のミスフォールディングが起こることが示唆された．これらの変異は，PADI3 の発現減少，この蛋白の異常な細胞内局在，酵素活性の低下を引き起こすことが認められ，その病原性を支持する所見であった．免疫蛍光染色法では，CCCA 患者から採取した頭皮の生検検体における PADI3 の発現減少が示された．その後，別の患者 42 例（再現セット）で PADI3 の直接配列決定を行い，そのうち 9 例で遺伝子多様体が観察された．統合データセットの事後解析により，PADI3 変異の保有率は，CCCA 患者のほうが，アフリカ系女性の対照集団よりも高いことが示された（χ² 検定で P＝0.002，Fisher の正確確率検定で P＝0.006；血縁関係で補正後はそれぞれ P＝0.03，P＝0.04）．

適切な毛幹形成に不可欠な蛋白をコードする PADI3 における変異は，CCCA と関連していた．（ラムファミリー財団ほかから研究助成を受けた．）