September 13, 2012 Vol. 367 No. 11
恒常的インスリン感受性と肥満の原因としての PTEN 変異
PTEN Mutations as a Cause of Constitutive Insulin Sensitivity and Obesity
A. Pal and Others
疫学的・遺伝学的根拠から,2 型糖尿病,肥満,癌の関連が示されている.腫瘍抑制蛋白であるホスファターゼ・テンシンホモログ(PTEN)は,細胞増殖と代謝のシグナル伝達の両方において役割を担っている.生殖細胞系列の PTEN 変異により癌素因症候群が引き起こされることから,ヒトにおける PTEN ハプロ不全の影響を検討する機会が得られた.
PTEN 変異保有者 15 例と,マッチさせた対照 15 例を対象に,インスリン感受性とβ細胞機能を測定した.インスリンシグナル伝達は,変異保有者 5 例と,よくマッチさせた対照 5 例の筋肉と脂肪組織の生検検体で測定した.また,肥満に対する PTEN ハプロ不全の影響は,患者 15 例と,健常成人を対象とした集団ベースの研究から得た対照 2,097 例の人体計測指標を比較して評価した.身体組成は,二重エネルギー X 線吸収法と皮下脂肪厚により評価した.
インスリン抵抗性の測定値は,PTEN 変異患者のほうが対照よりも低かった(たとえば,平均空腹時血漿インスリン濃度 29 pmol/L [9~99] 対 74 pmol/L [22~185];P=0.001).この結果は,高インスリン正常血糖クランプ法で,変異保有者のグルコース注入速度が対照の 2 倍であったことから確認された(P=0.009).AKT リン酸化の増加から示されるように,患者のインスリン感受性は PI3K-AKT 経路を介して増強されたインスリンシグナル伝達により説明される可能性がある.PTEN 変異保有者は,集団ベースの対照よりも肥満であった(平均体格指数 [体重 kg/身長 m2] 32 [23~42] 対 26 [15~48];P<0.001).患者の体重増加は,脂肪分布の変化を伴わない脂肪蓄積の増加に起因していた.
PTEN ハプロ不全は,明らかに肥満を引き起こす,重大な恒常的インスリン感受性の,単一遺伝子性の原因である.肥満と癌のリスクは上昇するが増強されたインスリン感受性により 2 型糖尿病リスクは減少するという,一見相違する PTEN 変異の影響を示している.(ウェルカム・トラストほかから研究助成を受けた.)