メトトレキサートは，リウマチに対する第一選択薬としてもっとも使用頻度が高い．われわれは，メトトレキサートの投与歴がないか，投与歴はあるが治療用量ではなかった関節リウマチ患者を対象に，経口ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬であるトファシチニブの単剤療法を，メトトレキサート単剤療法と比較した第 3 相試験の結果を報告する．

958 例を，トファシチニブ 5 mg を 1 日 2 回投与する群，トファシチニブ 10 mg を 1 日 2 回投与する群，メトトレキサートを 8 週間で 20 mg/週まで段階的に増量して投与する群に無作為に割り付けた．956 例が試験薬投与を受けた．6 ヵ月の時点での複合主要評価項目は，van der Heijde による修正総 Sharp スコア（0～448 点で，点数が高いほど関節の構造的損傷が大きいことを示す）のベースラインからの変化の平均と，米国リウマチ学会（ACR）70%改善（圧痛関節数と腫脹関節数がいずれも 70%以上減少し，その他の基準 5 項目中 3 項目が 70%以上改善することとした．5 項目は，患者による疼痛の評価，障害の程度，C 反応性蛋白値または赤血球沈降速度，患者による疾患の全般的評価，医師による疾患の全般的評価）を達成した患者の割合とした．

修正総 Sharp スコアのベースラインから 6 ヵ月までの変化の平均は，トファシチニブを投与した 2 群ではメトトレキサート群よりも有意に小さかったが，変化の程度は 3 群すべてでわずかであった（トファシチニブ 5 mg 群で 0.2 点，10 mg 群で＜0.1 点であったのに対し，メトトレキサート群で 0.8 点 [両比較について P＜0.001]）．トファシチニブ投与例のうち，5 mg 群の 25.5%と 10 mg 群の 37.7%が，6 ヵ月の時点で ACR 70%改善を達成したのに対し，メトトレキサート群では 12.0%であった（両比較について P＜0.001）．トファシチニブ投与例 770 例中 31 例（4.0%）と，メトトレキサート投与例 186 例中 2 例（1.1%）に，帯状疱疹が発生した．癌の確定例（リンパ腫 3 例を含む）は，トファシチニブ投与例 5 例と，メトトレキサート投与例 1 例であった．トファシチニブは，クレアチニン値の上昇と，低比重リポ蛋白コレステロール値および高比重リポ蛋白コレステロール値の上昇に関連した．

メトトレキサートの投与歴がないか，投与歴はあるが治療用量ではなかった患者では，トファシチニブ単剤療法は，関節リウマチの徴候および症状の軽減と，関節の構造的損傷の進行の抑制にメトトレキサートよりも有効であった．トファシチニブの利益は，有害事象のリスクに照らし合わせて検討する必要がある．（Pfizer 社から研究助成を受けた．ORAL Start 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT01039688）