未確定の潜在能をもつクローン性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential：CHIP）は，ほかに血液学的異常がない人に体細胞クローンの増殖を認めることと定義され，高齢者で頻度が高く，造血器腫瘍リスクが高いことに関連している．われわれは以前，CHIP とアテローム性心血管疾患との関連について予備的エビデンスを見出したが，この関連の性質は不明であった．

症例対照研究 4 件の冠動脈疾患患者 4,726 例と対照 3,529 例のサンプルを用いて，末梢血細胞における CHIP を検出するため全エクソーム解析を行い，CHIP の存在と冠動脈疾患との関連を検討した．因果関係を評価するため，アテローム性動脈硬化発症マウスの造血細胞において，クローン性造血に関連する変異遺伝子で 2 番目に多い Tet2 の機能を阻害した．

2 つの前向きコホートのコホート内症例対照分析では，CHIP 保有者は，冠動脈疾患リスクが非保有者の 1.9 倍（95%信頼区間 [CI] 1.4～2.7）高かった．早期発症心筋梗塞を評価するための 2 つの後ろ向きコホートの症例対照分析では，CHIP 保有者は，心筋梗塞リスクが非保有者の 4.0 倍（95% CI 2.4～6.7）高かった．DNMT3A，TET2，ASXL1，JAK2 の変異は，それぞれ個別に冠動脈疾患に関連していた．これらの変異を有する CHIP 保有者は，冠動脈のアテローム性硬化負荷の指標である冠動脈石灰化も高度であった．ホモ接合またはヘテロ接合の Tet2 ノックアウトマウスの骨髄を移植された高コレステロール血症発症マウスは，対照骨髄を移植されたマウスよりも，大動脈基部と大動脈のアテローム性硬化病変が大きかった．Tet2 ノックアウトマウスのマクロファージの解析により，アテローム性動脈硬化に寄与する数種のケモカイン，サイトカインの遺伝子発現が亢進していることが示された．

末梢血細胞における CHIP の存在は，ヒトでは冠動脈疾患リスクが 2 倍近く高いことに関連し，マウスではアテローム性動脈硬化促進に関連していた．（米国国立衛生研究所ほかから研究助成を受けた．）