共有結合型（不可逆的）ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害薬は，さまざまな B 細胞癌，とくに慢性リンパ性白血病（CLL）の治療を変えた．しかし，さまざまな機序によって耐性が生じる可能性があり，たとえば，BTK における共有結合型 BTK 阻害薬の結合部位である，残基 C481 の変異獲得がある．非共有結合型（可逆的）BTK 阻害薬は，この機序や，その他の耐性の原因を克服しているが，これらの治療に対する耐性獲得機序は，現在十分に解明されていない．

非共有結合型 BTK 阻害薬ピルトブルチニブ（pirtobrutinib）による治療を受けた CLL 患者の，治療前の検体と，病勢進行時に採取した検体のゲノム解析を行った．非共有結合型BTK 阻害薬に対する耐性を付与する変異を検討するため，構造モデリング，BTK 結合アッセイ，細胞アッセイを行った．

治療を受けた 55 例のうち，再発または難治性の CLL で，ピルトブルチニブに対する遺伝的耐性機序を獲得した 9 例を同定した．BTK のキナーゼ領域にクラスターを形成し，非共有結合型 BTK 阻害薬と特定の共有結合型 BTK 阻害薬の両方に対する耐性を付与する変異（V416L，A428D，M437R，T474I，L528W）を発見した．BTK，または BTK のシグナル伝達分子および下流基質であるホスホリパーゼ Cγ2（PLCγ2）の変異が 9 例すべてで発見された．B 細胞受容体シグナル伝達を反映する転写活性化は，非共有結合型 BTK 阻害薬による治療を継続しても持続した．

非共有結合型 BTK 阻害薬に対する耐性は，標的とする BTK の変異と BTK 阻害からの逃避を可能にする下流の PLCγ2 の変異を介して生じた．これらの変異の一部は，臨床的に承認されている共有結合型 BTK 阻害薬にも耐性を付与した．今回のデータによって，確立された共有結合型 BTK 阻害薬，新規の非共有結合型 BTK 阻害薬からのゲノムエスケープの，新たな機序が示唆された．（米国血液学会ほかから研究助成を受けた．）