アンチセンスオリゴヌクレオチド製剤トフェルセン（tofersen）の髄腔内投与は，スーパーオキシドジスムターゼ 1（SOD1）蛋白の合成を抑制することから，SOD1 の変異を伴う筋萎縮性側索硬化症（SOD1 ALS）患者で検討が行われている．

第 3 相試験で，SOD1 ALS の成人を，24 週の期間にトフェルセン（100 mg）を 8 回投与する群と，プラセボを投与する群に 2：1 の割合で無作為に割り付けた．主要エンドポイントは，疾患の進行が早いと予測された参加者における，ALS 機能評価スケール改訂版（ALSFRS-R；スコアは 0～48 で，高いほど機能が良好であることを示す）の合計スコアのベースラインから 28 週目までの変化量とした．副次的エンドポイントは，脳脊髄液（CSF）中 SOD1 蛋白総濃度の変化，血漿中ニューロフィラメント軽鎖濃度の変化，肺活量（SVC）の変化，16 の筋肉の徒手筋力計による測定結果の変化などとした．52 週の時点で試験の無作為化期と非盲検延長期の統合解析を行い，試験参加時にトフェルセンを開始した参加者（早期開始コホート）の結果と，28 週目にプラセボからトフェルセンに切り替えた参加者（遅延開始コホート）の結果とを比較した．

72 例（進行が早いと予測された参加者は 39 例）がトフェルセンの投与を受け，36 例（進行が早いと予測された参加者は 21 例）がプラセボの投与を受けた．CSF 中 SOD1 濃度と血漿中ニューロフィラメント軽鎖濃度は，トフェルセンによってプラセボよりも大きく減少した．進行が早いと予測されたサブグループにおける ALSFRS-R スコアの 28 週目までの変化量（主要解析）は，トフェルセン群で －6.98，プラセボ群で －8.14 であった（差 1.2 ポイント，95%信頼区間 [CI] －3.2～5.5，P＝0.97）．副次的臨床エンドポイントの結果には，2 群間で有意差は認められなかった．計 95 例（88%）が非盲検延長期に移行した．52 週の時点で，ALSFRS-R スコアの変化量は，早期開始コホートでは －6.0，遅延開始コホートでは －9.5 であった（差 3.5 ポイント，95% CI 0.4～6.7）．その他のエンドポイントについては，多重性の補正を行っていない解析では，トフェルセンの早期開始を支持する差が認められた．腰椎穿刺に関連する有害事象の頻度が高かった．重篤な神経学的有害事象がトフェルセンの投与を受けた患者の 7%に発現した．

SOD1 ALS 患者では，トフェルセンは，28 週間にわたり CSF 中 SOD1 濃度と血漿中ニューロフィラメント軽鎖濃度を減少させたが，臨床エンドポイントは改善せず，有害事象と関連した．トフェルセンの早期開始の，遅延開始と比較した効果の可能性については，延長期で評価が進められている．（バイオジェン社から研究助成を受けた．VALOR 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT02623699，EudraCT 登録番号 2015-004098-33；VALOR OLE 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT03070119，EudraCT 登録番号 2016-003225-41）