脳由来神経栄養因子（brain-derived neurotrophic factor：BDNF）は，動物モデルでのエネルギーホメオスタシスに重要であることが示されているが，ヒトでのエネルギーバランスにおける役割についてはほとんど明らかにされていない．染色体 11p13 上にある遺伝子 WT1，PAX6（BDNF [11p14.1] の約 4 Mb ほどセントロメア寄りに位置）の，ヘテロ接合性でサイズの異なる隣接遺伝子の欠失は，ハプロ不全を引き起こし，ウィルムス腫瘍・無虹彩症・泌尿生殖器奇形・精神発達遅滞（Wilms' tumor, aniridia, genitourinary anomalies, and mental retardation：WAGR）症候群をもたらす．WAGR 症候群患者のサブグループでは過食症と肥満が観察されていることから，われわれは，WAGR 症候群における 1 つの表現型である肥満は，BDNF のハプロ不全を引き起こす欠失に起因すると仮定した．

国際 WAGR 症候群協会（International WAGR Syndrome Association）を介して募集した WAGR 症候群患者 33 例を対象に，遺伝子型と BMI の関連を検討した．各欠失の程度は，オリゴヌクレオチド比較ゲノムハイブリダイゼーション法を用いて決定した．

対象患者での染色体 11p の欠失は，1.0 Mb から 26.5 Mb に及んだ．患者の 58%はヘテロ接合性の BDNF 欠失であった．これらの患者では，完全な BDNF を有する患者よりも，BMI z スコアが小児期を通して有意に高かった（8～10 歳の時点での平均 [±SD] z スコアは，ヘテロ接合性 BDNF 欠失患者で 2.08±0.45 であったのに対し，BDNF 欠失のない患者では 0.88±1.28，P＝0.03）．10 歳までに肥満（BMI が年齢別・性別 95 パーセンタイル以上）が認められたのは，ヘテロ接合性 BDNF 欠失患者で 100%（95%信頼区間 [CI] 77～100）であったのに対し，BDNF 欠失のない患者では 20%（95% CI 3～56）であった（P＜0.001）．WAGR 症候群における小児期発症の肥満の決定的領域は，BDNF 遺伝子のエクソン 1 の 80 kb 内に位置していた．血清 BDNF 濃度は，ヘテロ接合性 BDNF 欠失患者で約 50%低かった（P＝0.001）．

WAGR 症候群患者において，BDNF ハプロ不全は，血清 BDNF 濃度の低下および小児期発症の肥満と関連している．したがって，BDNF は，ヒトにおけるエネルギーホメオスタシスに重要である可能性がある．（ClinicalTrials.gov 番号：NCT00006073）