APOE と PSEN1（それぞれアポリポ蛋白 E とプレセニリン 1 をコード）のバリアントは，アルツハイマー病のリスクを変化させる．われわれは以前，PSEN1^E280A バリアントに起因する常染色体顕性遺伝性アルツハイマー病を有し，アポリポ蛋白 E3 のクライストチャーチバリアント（APOE3^Ch）を 2 コピー有する 1 例における，認知障害の発症遅延を報告した．APOE3^Ch バリアントのヘテロ接合体は，認知障害の発症年齢に影響を及ぼす可能性がある．この仮説を PSEN1^E280A バリアントの保有率が高い集団で評価した．

コロンビアのアンティオキア出身の 1 家系における PSEN1^E280A バリアント保有者 1,077 例のうち，APOE3^Ch バリアントを 1 コピー有する 27 例のデータを解析して認知障害および認知症の発症年齢を推定し，APOE3^Ch バリアントを有しない人と比較した．2 例に脳画像検査，4 例に剖検を行った．

認知障害の発症年齢の中央値は，PSEN1^E280A バリアントを保有する APOE3^Ch バリアントのヘテロ接合体を有する人では 52 歳（95%信頼区間 [CI] 51～58）であったのに対し，マッチさせた PSEN1^E280A バリアント保有 APOE3^Ch バリアント陰性者のグループでは 47 歳（95% CI 47～49）であった．脳画像検査を受けた PSEN1^E280A バリアント保有 APOE3^Ch バリアント陽性者 2 例では，¹⁸F-フルオロデオキシグルコース陽電子放射断層撮影（PET）イメージングにより，アルツハイマー病に典型的に関与する領域での代謝活性が比較的維持されていることが示された．このうち 1 例に行った ¹⁸F-フロルタウシピル（flortaucipir）PET イメージングでは，この家系の典型的な年齢で認知障害を発症した PSEN1^E280A バリアント保有者と比較して，タウの蓄積は限定的であった．PSEN1^E280A バリアント保有 APOE3^Ch バリアント陽性者 4 例から得られた剖検検体の検討では，血管アミロイドの病理学的特徴が，PSEN1^E280A バリアント保有 APOE3^Ch バリアント陰性者の検体と比較して少ないことが示された．

臨床データから，常染色体顕性遺伝性アルツハイマー病の有病率が高い家系の APOE3^Ch バリアントのヘテロ接合体を有する人では，認知障害の発症が遅延することが裏付けられた．（オープン フィランソロピー，グッド ベンチャーズほかから研究助成を受けた．）