代謝障害関連脂肪肝炎（MASH）の治療において，グルカゴン受容体とグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体の二重作動作用（デュアルアゴニズム）は，GLP-1 受容体のみへの作動作用よりも有効である可能性がある．MASH と肝線維化を有する患者における，スルボデュチド（survodutide，グルカゴン受容体と GLP-1 受容体のデュアル作動薬）の有効性と安全性は明らかでない．

48 週間の第 2 相試験で，生検で MASH の診断が確定され，肝線維化ステージ F1～F3 の成人を，スルボデュチドの週 1 回の皮下注射を 2.4 mg で行う群，4.8 mg で行う群，6.0 mg で行う群と，プラセボを投与する群に 1：1：1：1 の割合で無作為に割り付けた．この試験は，24 週間の急速用量漸増期と，その後の 24 週間の用量維持期の 2 期間で構成された．主要エンドポイントは，肝線維化の進行を伴わない MASH の組織学的改善（スコア低下）とした．副次的エンドポイントは，肝脂肪量の 30%以上の減少，生検で評価した肝線維化ステージの 1 段階以上の改善（低下）などとした．

295 例が無作為化され，293 例がスルボデュチドまたはプラセボの投与を 1 回以上受けた．肝線維化の進行を伴わない MASH の改善は，スルボデュチド 2.4 mg 群の 47%，スルボデュチド 4.8 mg 群の 62%，スルボデュチド 6.0 mg 群の 43%が達成したのに対し，プラセボ群では 14%であった（もっとも適合するモデルとしての 2 次用量反応曲線で P＜0.001）．肝脂肪量の 30%以上の減少は，スルボデュチド 2.4 mg 群の 63%，スルボデュチド 4.8 mg 群の 67%，スルボデュチド 6.0 mg 群の 57%，プラセボ群の 14%が達成し，肝線維化ステージの 1 段階以上の改善はそれぞれ 34%，36%，34%，22%が達成した．スルボデュチド群において，プラセボ群よりも発現頻度が高かった有害事象は，悪心（66% 対 23%），下痢（49% 対 23%），嘔吐（41% 対 4%）などであり，重篤な有害事象はスルボデュチド群では 8%，プラセボ群では 7%に発現した．

スルボデュチドは，肝線維化の進行を伴わない MASH の改善に関して，プラセボに対する優越性を示した．これは第 3 相試験でさらに検討する十分な根拠となる．（ベーリンガーインゲルハイム社から研究助成を受けた．1404-0043 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT04771273，EudraCT 登録番号 2020-002723-11）