KRAS^G12C 阻害薬アダグラシブ（adagrasib）は，KRAS^G12C に不可逆的かつ選択的に結合し，その不活性状態を維持する．アダグラシブは，第 1・2 相 KRYSTAL-1 試験の第 1・1b 相パートで，臨床活性と許容可能な有害事象プロファイルを示した．

製品登録にかかわる第 2 相コホートで，白金製剤ベースの化学療法と，抗プログラム細胞死 1（PD-1）抗体療法または抗プログラム細胞死リガンド 1（PD-L1）抗体療法の治療歴のある KRAS^G12C 変異陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者を対象として，アダグラシブ（600 mg を 1 日 2 回経口投与）を評価した．主要エンドポイントは，独立中央判定委員会が盲検下で評価した客観的奏効とした．副次的エンドポイントは，奏効期間，無増悪生存，全生存，安全性などとした．

2021 年 10 月 15 日の時点で，KRAS^G12C 変異陽性 NSCLC 患者 116 例がアダグラシブの投与を 1 回以上受けていた（追跡期間中央値 12.9 ヵ月）．このうち，98.3%に化学療法と免疫療法の両方の治療歴があった．ベースライン時に測定可能病変を有していた 112 例のうち， 48 例（42.9%）で客観的奏効が確認された．奏効期間の中央値は 8.5 ヵ月（95%信頼区間 [CI] 6.2～13.8），無増悪生存期間の中央値は 6.5 ヵ月（95% CI 4.7～8.4）であった．2022 年 1 月 15 日の時点で（追跡期間中央値 15.6 ヵ月），全生存期間の中央値は 12.6 ヵ月（95% CI 9.2～19.2）であった．治療歴があり神経学的に安定した中枢神経系転移を有する 33 例では，客観的頭蓋内奏効割合は 33.3%（95% CI 18.0～51.8）であった．治療関連有害事象は患者の 97.4%に発現し，内訳はグレード 1 または 2 が 52.6%，グレード 3 以上が 44.8%（グレード 5 の 2 件を含む）であった．治療関連有害事象により，患者の 6.9%で投与が中止された．

治療歴のある KRAS^G12C 変異陽性 NSCLC 患者において，アダグラシブは臨床的有効性を示し，新たな安全性シグナルは認められなかった．（ミラティ セラピューティクス社から研究助成を受けた．ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT03785249）