多腺性自己免疫症候群 1 型（APS-1）は，自己免疫調節因子（AIRE）の欠損に起因する，生命を脅かす常染色体潜性症候群である．APS-1 では，自己反応性 T 細胞が胸腺での負の選択（ネガティブセレクション）を免れ，臓器に浸潤し，自己免疫障害を惹起する．APS-1 における，T 細胞を介した損傷を制御するエフェクター機構は，依然として十分に解明されていない．

APS-1 がインターフェロンγを介する疾患に分類されるかを検討した．まず，前向き自然歴研究に参加していた APS-1 患者を評価し，血液および組織中の mRNA と蛋白の発現を評価した．次に，Aire^－/－Ifng^－/－ マウスと，ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬ルキソリチニブで処理した Aire^－/－ マウスを用いて，インターフェロンγの病因としての役割を検討した．その知見に基づき，APS-1 患者 5 例にルキソリチニブによる治療を行い，臨床反応，免疫学的反応，組織学的反応，転写の反応，自己抗体反応を評価した．

APS-1 患者では，血液，および自己免疫の影響を受けた，検査したすべての組織において，インターフェロンγ応答が増強していた．Aire^－/－ マウスでは，T 細胞によるインターフェロンγの産生が選択的に増加し，複数の臓器で，インターフェロンγ，リン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子 1（pSTAT1），CXCL9 のシグナルが増強していた．Aire^－/－ マウスにおける Ifng の除去またはルキソリチニブによる JAK–STAT の遮断は，インターフェロンγ応答を正常化し，臓器への T 細胞浸潤と臓器損傷を回避した．APS-1 患者 5 例に行ったルキソリチニブ治療により，T 細胞由来のインターフェロンγのレベルが減少し，インターフェロンγと CXCL9 のレベルが正常化し，脱毛症，口腔カンジダ症，爪異栄養症，胃炎，腸炎，関節炎，シェーグレン様症候群，蕁麻疹，甲状腺炎が寛解した．これらの患者では，ルキソリチニブによる重篤な有害作用は確認されなかった．

今回の知見により，AIRE の欠損に起因する APS-1 は，多臓器におけるインターフェロンγを介する応答の過剰を特徴とすることが示された．患者 5 例に行った，ルキソリチニブによる JAK 阻害の結果は有望であった．（米国国立アレルギー・感染症研究所ほかから研究助成を受けた．）