アダグラシブ（adagrasib）は，KRAS G12C 変異蛋白の経口小分子阻害薬であり，大腸癌をはじめとする複数の癌腫に対して，前治療歴のある患者で臨床活性を示している．前臨床試験から，KRAS G12C 阻害薬と上皮成長因子受容体抗体の併用が，有効な臨床戦略となる可能性があることが示唆されている．

第 1・2 相非盲検非無作為化臨床試験で，複数の前治療歴のある KRAS G12C 変異陽性転移性大腸癌患者を，アダグラシブ単剤療法（600 mg を 1 日 2 回経口投与）を行う群と，アダグラシブ（単剤療法と同量）に加えて，セツキシマブの週 1 回（初回負荷用量 400 mg/m² 体表面積，その後は 250 mg/m² を投与）または 2 週ごと（500 mg/m²）の静脈内投与を行う群に割り付けた．主要エンドポイントは客観的奏効（完全奏効または部分奏効）と安全性とした．

2022 年 6 月 16 日の時点で，44 例がアダグラシブの投与を受け，32 例がアダグラシブとセツキシマブの併用療法を受けていた．追跡期間の中央値はそれぞれ 20.1 ヵ月と 17.5 ヵ月であった．単剤療法群（評価しえたのは 43 例）では，患者の 19%（95%信頼区間 [CI] 8～33）で奏効が報告された．奏効期間の中央値は 4.3 ヵ月（95% CI 2.3～8.3），無増悪生存期間の中央値は 5.6 ヵ月（95% CI 4.1～8.3）であった．併用療法群（評価しえたのは 28 例）では，奏効は 46%（95% CI 28～66）に認められた．奏効期間の中央値は 7.6 ヵ月（95% CI 5.7～推定不能），無増悪生存期間の中央値は 6.9 ヵ月（95% CI 5.4～8.1）であった．グレード 3 または 4 の治療関連有害事象の発現率は，単剤療法群で 34%，併用療法群で 16%であった．グレード 5 の有害事象は観察されなかった．

KRAS G12C 変異陽性転移性大腸癌を有する，複数の前治療歴のある患者において，アダグラシブは，経口単剤療法としてもセツキシマブとの併用療法でも，抗腫瘍活性を示した．併用療法群では奏効期間の中央値が 6 ヵ月を超えた．両群とも，可逆性の有害事象の頻度が高かった．（ミラティ セラピューティクス社から研究助成を受けた．KRYSTAL-1 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT03785249）