鎌状赤血球症は，成人ヘモグロビンのβグロビンサブユニットの異常により引き起こされる．鎌状ヘモグロビンが低酸素下で重合すると，変形した赤血球が生成され，溶血と血管閉塞が生じ，進行性の臓器障害，早期死亡にいたる．赤血球中の胎児ヘモグロビン濃度が高ければ，鎌状赤血球症の合併症を防ぐことができる．OTQ923 は，クラスター化された，規則的に間隔があいた短い回文構造の繰り返し（CRISPR）–Cas9 で編集された CD34 陽性造血幹細胞・前駆細胞（HSPC）産物であり，HBG1 および HBG2（γグロビン）遺伝子プロモーターを標的として破壊し，赤血球子孫細胞（progeny）中の胎児ヘモグロビン発現を亢進させる．

健常ドナーから採取した CD34 陽性細胞を，Cas9 と 72 種類のガイド RNA（gRNA）のいずれかとの複合体で電気穿孔して HBG1 および HBG2 プロモーターの CRISPR-Cas9 タイリングスクリーニングを行い，赤血球系分化子孫細胞中の胎児ヘモグロビン免疫染色陽性赤芽球（F 細胞）の割合を評価した．F 細胞の割合がもっとも高かった gRNA（gRNA-68）を臨床開発用に選択した．OTQ923 の安全性と有害作用プロファイルを評価するため，重症鎌状赤血球症患者を，多施設共同第 1・2 相臨床試験に組み入れた．

前臨床実験では，CRISPR-Cas9 と gRNA-68 で編集された CD34 陽性 HSPC（健常ドナーと鎌状赤血球症患者から採取）は，標的とした変異に対する編集を維持しており，オフターゲット変異は認められず，in vitro で分化させても，免疫不全マウスに異種移植しても，胎児ヘモグロビン濃度を上昇させた．試験では，3 例の患者に，骨髄破壊的前処置後自家 OTQ923 を投与し，6～18 ヵ月間追跡した．追跡期間終了時に，全例で生着が認められ，胎児ヘモグロビンは安定して誘導され（全ヘモグロビンに占める胎児ヘモグロビンの割合 19.0～26.8%），赤血球内に広く分布していた（赤血球に占める F 細胞の割合 69.7～87.8%）．鎌状赤血球症の症状発現は追跡期間中に減少した．

CRISPR-Cas9 による HBG1 および HBG2 遺伝子プロモーターの破壊は，胎児ヘモグロビンの誘導に有効な戦略であった．重症鎌状赤血球症患者 3 例に自家 OTQ923 を投与した結果，赤血球中の胎児ヘモグロビンの誘導が維持され，疾患の重症度が臨床的に改善した．（ノバルティス ファーマシューティカルズ社から研究助成を受けた．ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT04443907）