小児の疾患には，浸透率が高く，遺伝的に多様なさまざまな病態があり，ゲノムワイドな診断アプローチが適している．分子特性を見出すのは困難であるが，生涯にわたり大きな利益となる可能性がある．

英国とアイルランドの 24 地域の遺伝診療科において，単一遺伝子性の可能性が高く，診断困難な重度の発達障害の発端者がいる 13,500 超の家族を対象として，大規模なシーケンシング研究を行った．標準化された表現型データを収集し，エクソームシーケンシングとマイクロアレイ解析を行い，新規の遺伝的原因を調査した．反復的にバリアント解析を行うパイプラインを構築し，候補バリアントを臨床チームに報告した．臨床医はその妥当性を検討したり，家族に診断を伝える際の情報として用いたりした．多重回帰分析を行い，診断の確率に影響を及ぼす要因を評価した．

発端者 13,449 例を解析の対象とした．報告した候補バリアント数の平均は，両親・発端者トリオ 1 組あたり 1.0，発端者単独では 1 例あたり 2.5 であった．バリアントの分類に臨床的アプローチと計算アプローチを用いると，発端者の約 41%（13,449 例中 5,502 例）の診断がついた．臨床的アサーションにより診断されたトリオ発端者は 3,599 例おり，そのうち約 76%が新規の病的バリアントを有していた．このほか，発端者の 22%（13,449 例中 2,997 例）が，単一遺伝子性の発達障害と強く関連する遺伝子に，臨床的意義不明のバリアントを有していた．両親・発端者トリオでの組入れが，診断の確率にもっとも大きな影響を及ぼした（オッズ比 4.70，95%信頼区間 [CI] 4.16～5.31）．発端者が診断を受ける確率が低かったのは，超早産（在胎 22～27 週）で出生した場合（オッズ比 0.39，95% CI 0.22～0.68），子宮内で抗てんかん薬に曝露した場合（オッズ比 0.44，95% CI 0.29～0.67），母親が糖尿病を有する場合（オッズ比 0.52，95% CI 0.41～0.67），アフリカ系である場合（オッズ比 0.51，95% CI 0.31～0.78）であった．

単一遺伝子性の可能性が高く，診断困難な重度の発達障害の発端者において，ゲノムワイドデータのマルチモーダル解析は，過去に診断が試みられていた場合でも，良好な診断能を示した．（ヘルスイノベーションチャレンジ基金，ウェルカム サンガー研究所から研究助成を受けた．）